-   Hypoxia 는   HIF1a 를  상승시키고,  HIF1a 는  microRNA 인  miR-210  의 발현을 증대시킨다

이  miR-210  은  mitochondria  의   respiratory chain  성분인   iron-sulfur  cluster  assembly  enzyme( ISCU) 와

heme A : farnesyltransferase  cytochrome c oxidase  assembly  factor (COX10) 을  방해해서  

결국  mitochondrial  respiration  과  TCA  cycle activity 를 감소시켜서  결국  OXPHOS 를 감소시킨다.


-. HIF1a 는  pyruvate dehydrogenase (PDH) 를  인산화하는  pyruvate dehydrogenase kinase 1( PDK1)  을   유도한다

pyruvate dehydrogenase (PDH)   는  pyruvate 를  acetyl-CoA  로 전환하는  역할을 한다  또한

pyruvate 를  acetyl-CoA 로 전환하는  역할은  pyruvate dehydrogenase complex( PDC) 가 담당하는데

HIF1a / PDK1 을  매개로한   pyruvate dehydrogenase complex( PDC) 의  억제가 TCA cycle 를  방해한다. 그결과

산소소비량이 감소하고  , glycolysis 가 증가된다.

LDHA(lactate  dehydrogenase A)는  pyruvate 를  lactate 로 전환하는 효소다 , malignant 에  LDHA 가  많다. 

LDHA inhibitor가  anti-cancer 전략으로  시험중이다.

또한  HIF1a  는  많은   glycolysis enzyme s 와   glucose  transporter (GLUT1)과  GLUT3 의  발현을  유도하여

glucose uptake 와   분해를  증가시킨다.


-.    증가된  lactate 는 cancer  cell 에 유용하게 사용되는데 

높은 수준의 lactate 는  cancer  cell  의  aggressive 표현형을 늘린다 

또한  expracellular  PH를  낮춤으로써  PH-sensitive 한 metalloproteinases 에  의해서  extracellular matrix( ECM) 의

분해를  촉진해서    metastasis 를 돕는다 또한  lactate 는  cancer  cells  의   alternative  energy source 로 사용된다


-.  또한  exported  lactete 는  염증반응을   유도해서  immune  cells 을 끌여들이고  growth  factor 와  cytokine 의

생산을  증가시킨다.   monocarboxylate transporter (MCT) 는  lactate를  세포밖으로 내보낸다. 


-. lactate 는  Hypoxic TME 의  acidic  PH  에 기여를 해서 ,  매우   ph-sensitive 한   T cells 을  억제시킨다.

그결과  높은 lactate 농도는  immune  surveillance  를 불가능하게하여서  결국  lactate 는 

pro-tumorigenic 한  기능을  발휘하게된다.





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