- Hypoxia 는 HIF1a 를 상승시키고, HIF1a 는 microRNA 인 miR-210 의 발현을 증대시킨다
이 miR-210 은 mitochondria 의 respiratory chain 성분인 iron-sulfur cluster assembly enzyme( ISCU) 와
heme A : farnesyltransferase cytochrome c oxidase assembly factor (COX10) 을 방해해서
결국 mitochondrial respiration 과 TCA cycle activity 를 감소시켜서 결국 OXPHOS 를 감소시킨다.
-. HIF1a 는 pyruvate dehydrogenase (PDH) 를 인산화하는 pyruvate dehydrogenase kinase 1( PDK1) 을 유도한다
pyruvate dehydrogenase (PDH) 는 pyruvate 를 acetyl-CoA 로 전환하는 역할을 한다 또한
pyruvate 를 acetyl-CoA 로 전환하는 역할은 pyruvate dehydrogenase complex( PDC) 가 담당하는데
HIF1a / PDK1 을 매개로한 pyruvate dehydrogenase complex( PDC) 의 억제가 TCA cycle 를 방해한다. 그결과
산소소비량이 감소하고 , glycolysis 가 증가된다.
LDHA(lactate dehydrogenase A)는 pyruvate 를 lactate 로 전환하는 효소다 , malignant 에 LDHA 가 많다.
LDHA inhibitor가 anti-cancer 전략으로 시험중이다.
또한 HIF1a 는 많은 glycolysis enzyme s 와 glucose transporter (GLUT1)과 GLUT3 의 발현을 유도하여
glucose uptake 와 분해를 증가시킨다.
-. 증가된 lactate 는 cancer cell 에 유용하게 사용되는데
높은 수준의 lactate 는 cancer cell 의 aggressive 표현형을 늘린다
또한 expracellular PH를 낮춤으로써 PH-sensitive 한 metalloproteinases 에 의해서 extracellular matrix( ECM) 의
분해를 촉진해서 metastasis 를 돕는다 또한 lactate 는 cancer cells 의 alternative energy source 로 사용된다
-. 또한 exported lactete 는 염증반응을 유도해서 immune cells 을 끌여들이고 growth factor 와 cytokine 의
생산을 증가시킨다. monocarboxylate transporter (MCT) 는 lactate를 세포밖으로 내보낸다.
-. lactate 는 Hypoxic TME 의 acidic PH 에 기여를 해서 , 매우 ph-sensitive 한 T cells 을 억제시킨다.
그결과 높은 lactate 농도는 immune surveillance 를 불가능하게하여서 결국 lactate 는
pro-tumorigenic 한 기능을 발휘하게된다.